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孫宇輝課題組聚酮合酶生物合成研究獲突破
有望為聚酮藥物的人工創新提供新靈感
發佈時間:2020-10-13 14:55  作者:  來源:藥學院  

新聞網訊(通訊員姚苑)近日,Angewandte Chemie International Edition(《德國應用化學》)發表了武漢大學藥學院鄧子新院士團隊孫宇輝教授課題組在聚酮合酶(Polyketide synthase, PKS)生物合成領域的最新研究進展,揭示了PKS結構域可通過一種新穎而獨特的跨模塊借用方式實現聚酮鏈的雙鍵還原。

藥學院博士生翟貴發和化學與分子科學學院博士生王文豔為該論文共同第一作者,孫宇輝為通訊作者。該研究得到國家重點研發計劃和微生物代謝國家重點實驗室開放課題的支持。

聚酮化合物是自然界由細菌、真菌和植物通過連續的縮合反應產生的一類重要的天然產物,因其結構和生物活性的多樣性,在醫藥、畜牧和農業領域已得到廣泛應用,成為維繫人類健康和經濟產業的重要支撐。PKS是完成這些種類繁多的聚酮化合物生物合成的核心催化機器,它在自然界漫長的進化歷程中已經形成了一套普遍遵循的嚴密、精巧、高效的構造和流程,其中瞭解較為透徹的IPKS通常是由一個至多個催化一輪碳鏈延伸的模塊(Module)組成,每個模塊又包含多個執行特定催化功能的結構域(Domain)。

通常情況下,在聚酮碳鏈骨架的合成過程中,PKS模塊和結構域的數量和功能與其所催化形成的相應化學結構之間存在着嚴格的線性對應關係,即聚酮鏈合成的底物選擇、還原程度和產物的立體化學構型都是由PKS上相應模塊中的結構域所決定,通過對酮基選擇性地還原和脱水,從而在終產物的相應位置形成酮基、羥基、雙鍵等功能團,同時還可決定產物手性中心的立體化學構型。這一上世紀九十年代初首先在紅黴素PKS中的重大發現有着非同尋常的意義,它意味着聚酮化合物的結構具有極大的可塑性,可通過PKS模塊或結構域的人工設計,重組出新的生物合成途徑和符合人們預期的非天然天然產物,這也正是PKS吸引人們進行深入研究的魅力所在。

來自海南紅樹林的鏈黴菌Streptomyces sp.211726所產生的阿扎黴素(Azalomycin F)正是自然界中眾多聚酮天然產物的一員,這一大環內酯抗生素具有優良的抗真菌活性,特別是抗腫瘤活性的發現,更加激發了人們對其生物合成研究的濃厚興趣。孫宇輝課題組在前期的探索中,發現在阿扎黴素貌似尋常的分子結構中掩藏着一個有悖於上述經典的結構與功能共線性規律的反常現象,並以此為契機,通過系統運用微生物分子遺傳學及生物化學研究手段,首次挖掘出暗藏在PKS中一種可自動開關的烯醇還原酶結構域(Enoylreductase,ER),即在一個可重複使用的PKS模塊中,同一個烯醇還原酶結構域可以根據需要在兩次碳鏈延伸過程中,如電源開關般進行關閉或開啓,從而催化形成不同的結構(Angew. Chem.Int.Ed.2017,56:5503-5506)。儘管如此,但在相鄰模塊中與相應結構所對應的烯醇還原酶結構域的缺失依然是一個難解之謎。為了解答這一困擾,作者首先利用體內遺傳學方法證明了Module 1/2中的ER1/2結構域參與了Module 3聚酮鏈中間體雙鍵的還原過程。為進一步驗證ER1/2結構域這一獨特的催化現象,在體外重建了Module 3聚酮鏈的延伸及中間體雙鍵的還原過程,最終證明了ER1/2結構域不僅具有選擇性催化雙鍵還原的特性,同時還具有以反式作用方式催化相鄰模塊Module 3上聚酮鏈中間體雙鍵的還原。

此外,孫宇輝課題組還對Module 1/2進行了結構域拆分及體外活性測試,更為精細地考察了Module 1/2中其它結構域在ER1/2結構域借用中的發揮的作用。通過對比分析不同組合ER1/2結構域的催化活性,證明了ER1/2與酮基還原酶結構域(Ketoreductase,KRKR1/2是以反式作用催化Module 3聚酮鏈中間體雙鍵還原的最小功能單元,該結果也暗示了KR1/2結構域對於ER1/2結構域發揮借用功能在空間結構上可能具有一定的輔助功能。

儘管PKS功能與產物結構非線性對應的案例偶有發現,但相鄰催化模塊之間的這一新穎而獨特的結構域跨模塊“借用”方式依然讓我們對自然界的鬼斧神工充滿驚喜和期待。這一發現不僅進一步拓展了人們對PKS經典的線性裝配模式的認知,也進一步豐富了聚酮化合物組合生物合成的工具庫,有望為聚酮藥物的人工創新提供新的靈感。

論文鏈接:

//onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202011357

(供圖:藥學院 編輯:付曉歌、相茹)


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